Klik op Chemie Pet Imaging Tracks Antisense Drug Distribution in the Brain

Het beoordelen van de verdeling van een medicijn in de hersenen is van cruciaal belang voor de behandeling van een breed scala aan neurologische aandoeningen, met name aandoeningen zoals de ziekten van Parkinson en Alzheimer. Daartoe ontwikkelen wetenschappers in de Verenigde Staten en Zweden een methode om therapeutische antisense oligonucleotiden in de hersenen in beeld te brengen door te vertrouwen op “Click Chemistry”, een Nobelprijswinnende techniek waarin moleculen zijn gekoppeld-aan elkaar geklikt-zoals moleculaire lego-blokken.

Wetenschappers voorspellen dat antisense oligonucleotiden Kan binnenkort een aantal neurologische aandoeningen behandelen. Antisense oligonucleotiden zijn korte synthetische strengen van DNA of RNA die binden aan een specifieke mRNA -sequentie. Het probleem dat momenteel wordt geconfronteerd met wetenschappers die de therapeutische belofte hopen te exploiteren, is dat een kritisch nadeel hun gebruik overschaduwt: antisense oligonucleotiden moeten in staat zijn om het centrale zenuwstelsel te binnendringen en gelijkmatig te verspreiden binnen het gerichte weefsel.

Tot op heden is het voor wetenschappers moeilijk geweest om de verdeling van antisense oligonucleotiden te benutten, met name in de hersenen. Klik op de chemie kan helpen dat obstakel te overwinnen, zeggen medewerkers in de nieuwe studie.

“Bepaling van de biodistributie van een medicijn is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat het het doelweefsel van belang bereikt”, schrijft Dr. Brendon E. Cook, hoofdauteur van het onderzoek. “Dit is vooral een uitdaging in de hersenen, waar invasieve bemonsteringsmethoden mogelijk niet mogelijk zijn.”

De Animal Model Study, gepubliceerd in het dagboek Wetenschap translationele geneeskundesuggereert dat niet alleen antisense oligonucleotiden het potentieel hebben om ernstige hersenaandoeningen te behandelen, het is mogelijk om hun biodistributie in de hersenen te traceren door middel van klikchemie.

Cook is een senior wetenschapper bij Biogen, een biotechnologiebedrijf in Cambridge, Massachusetts, dat gespecialiseerd is in de ontwikkeling van therapieën om neurologische aandoeningen te behandelen. Het Biogene -team werkte samen met wetenschappers van het Karolinska Institute in Zweden om de antisense oligonucleotiden te ontwikkelen en klikchemie te testen. Cook is gespecialiseerd in klikchemie en tracers voor de scanttechnologie die bekend staat als PET (Positron Emission Tomography).

Hij en collega’s ontwikkelden een PET -beeldvormingsmethode die antisense oligonucleotiden volgt met een nieuw ontwikkeld traceringsmolecuul, [¹⁸F]BIO-687. Dit molecuul onthult de verdeling van een gekozen, gemodificeerd antisense oligonucleotide met behulp van Click Chemistry.

In 2022 werd de Nobelprijs in de scheikunde toegekend aan Carolyn Bertozzi van Stanford University, die het veld van Biirthogonal Chemistry oprichtte, ook bekend als bekend als Klik op Chemie. Ze deelde de Nobel met Morten Meldal, een professor in scheikunde aan de Universiteit van Kopenhagen, en Karl Barry Sharpless, een voormalige professor chemie aan MIT en Stanford University.

Meldal ontwikkelde de CUAAC -klikreactie gelijktijdig met Sharpless, maar onafhankelijk van hem. De CUAAC-reactie is een koper-gekatalyseerd proces dat een 1,2,3-triazol produceert, die Sharpless ‘het belangrijkste voorbeeld van een klikreactie’ noemt.

In het onderzoek van Cook en collega’s versmolten moleculaire bouwstenen die “samen klikten” twee afzonderlijke verbindingen. De onderzoekers ontdekten dat de nieuwe tracer, [¹⁸F]BIO-687, goed verdeeld over het centrale zenuwstelsel van laboratoriumratten en was in staat om effectief sterk te binden aan een test-antisense oligonucleotide.

“PET -beeldvorming bij ratten toonde aan dat de tracer goede kinetische eigenschappen had voor PET -beeldvorming in het knaagdier centraal zenuwstelsel en zou kunnen reageren om een ​​covalente koppeling te vormen met een hoge specificiteit met de methyltetrazine-geconjugeerde antisense oligonucleotide in vivo, “legde Cook uit, en merkte op dat een extra deel van het onderzoek werd uitgevoerd in niet-menselijke primaten.

“Verder werd de hoeveelheid PET-tracer gereageerd door cycloadditie met het methyltetrazine bepaald als afhankelijk van de concentratie van antisense-oligonucleotide/methyltetrazine in hersenweefsel van ratten, zoals bepaald door het afbeeldingssignaal van het huisdier met het vloeibare chromatografie–Mass -spectrometriesignaal in het weefselhomogenaten: “Cook ging verder.

Hij en zijn collega’s ontdekten ook dat dezelfde benadering die efficiënt de verdeling van de antisense oligonucleotide bij ratten efficiënt volgde, goed werkte in makaken. Een tweede kandidaat -therapeutisch genaamd BIIB080 werkte ook goed in makaken, volgens gegevens in het onderzoek.

“De modulaire aard van de tracer … zorgt ervoor dat een low-profile, biocompatibele modificatie kan worden toegepast op een breed scala aan macromoleculen,” concludeerden Cook en collega’s.

© 2025 Science x Network